Streptogramin Antibiotika an der 50S Untereinheit


BMC Research highlights (April 2004)

Antibiotic-ribosome interactions
BMC Biology 2004, 2:4

Analysis of the crystal structure of the Deinococcus radiodurans ribosome reveals how two antibiotics, streptogramin A and B, synergize to inhibit bacterial protein synthesis.


Viele gebräuliche Antibiotika entfalten ihre Wirkung, indem sie die Funktion bakterieller Ribosomen behindern, also die ribosomale Proteinsynthese blockieren. Streptogramine gehören zu dieser Klasse der Antibiotika, aber sie wirken dennoch auf einzigartige Art und Weise.

Rechts:
Oberflächen-Darstellung einer „aufgeschnittenen“ 50S ribosomalen Untereinheit.
Der ribosomale Tunnel ist hervorgehoben.
Die Streptogramin Antibiotika Dalfopristin und Quinupristin sind am Eingang und oberen Ende des Tunnels positioniert.
Um den Einfluss von Dalfopristin auf die korrekte Bindung der Peptidyl-tRNA (P-tRNA) zu verdeutlichen wurde das Modell einer P-tRNA gedockt und ein Überlappen der Moleküle ist eindeutig erkennbar (somit ist die korrekte (produktive) Bindung der P-tRNA nicht möglich).


Streptogramine bestehen genau genommen aus zwei - chemisch nicht verwandten - Komponenten, die üblicherweise als Streptogramine A und B bezeichnet werden. Beide Komponenten werden von Streptomyces Bakterien produziert. So wurde Pristinamycin bereits vor rund 40 Jahren als Stoffwechselprodukt von pristinae spiralis isoliert.

Die Besonderheit der Streptogramine, bisweilen auch als Synergimycine bezeichnet, ist ihre synergistische Wirkung: die beiden Komponenten können wechselseitig ihre Wirkung potenzieren, und sind dadurch sogar in der Lage weitgehend resistente Erreger zu eliminieren.

Der strukturelle Unterschied zu Pristinamycin IA bzw. IIA ist in orange bzw. grün gekennzeichnet.

Die potentesten Vertreter der Streptogramine sind Dalfopristin und Quinupristin, halbsynthetische Derivate der Pristinamycine. In einer 30:70-Mischung stehen sie seit Anfang 2000 unter dem Handelsnamen Synercid® zur Verfügung.
Aufgrund der synergistischen Wirkung durchbricht Synercid® die zunehmende Resistenz von Enterococcus faecium gegen das seit 30 Jahren als Reserveantibiotikum verwendete Vancomycin. Ebenso ist es indiziert bei schweren Staphylokokken-Infektionen (inkl. Methicillin-Resistenz).
Synercid® ist zugelassen zur Anwendung bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie, Haut- und Weichteilinfektionen und klinisch relevanten Infektionen durch Vancomycin-resistente Enterococcus faecium (VREF). Verabreicht werden sollte es aber nur, wenn kein anderes Antibiotikum oder kein anderes Arzneimittel für die Therapie des Patienten geeignet ist.

Um die Einzigartigkeit der Streptogramine auf eine fundierte Basis zu stellen, wurde die Kristallstruktur der 50S ribosomalen Untereinheit von Deinococcus radiodurans in Verbindung mit Dalfopristin und Quinupristin untersucht.
Die Studien haben Erstaunliches zutage gebracht.

Bemerkenswert ist zunächst, dass es eine enge Wechselwirkung zwischen den beiden Molekülen gibt. Diese Wechselwirkung ist primär für die synergistische Wirkung der Antibiotika verantwortlich, denn um beide Antibiotika gleichzeitig an die 50S Untereinheit zu binden, muss eine rRNA Base (A2062 - E. coli) eine ganz spezifische Konformation einnehmen. Da beide Moleküle von dieser vergleichsweise kleinen Änderung der rRNA Struktur profitieren, erhöhen sie auch wechselseitig ihre Affinität.

Links: Die neben- bzw. übereinander bindenden Moleküle von Dalfopristin und Quinupristin sowie die sie umgebenden rRNA Nukleotide. Dabei ist die zum synegistischen Effekt beitragende rRNA Base (A2062 - E. coli) grün hervorgehoben.


Quinopristin (vorn) und Dalfopristin (hinten) und die sie umgebenden rRNA Nukleotide.

Rot: Mit diesen Nukleotiden wird eine Wasserstoff-brückenbindung eingegangen. Oben im Vordergrund A2602, in spezieller Konformation zwischen den beiden Streptogramins.

Orange: Diese Nukleotide haben nur hydrophobische Wechselwirkungen mit den Streptogramins.

Die Aktivitäten der beiden Moleküle ergänzen sich aber auch in ihren Angriffspunkten. Quinupristin (die Streptogramin B Komponente) bindet in ähnlicher Weise wie die Makrolide Antibiotika im Tunnel der 50S Untereinheit, so dass ein Ribosom nur sehr kurze Polypeptidketten erzeugen könnte. Dalfopristin (die Streptogramin A Komponente) verhindert sogar dieses, denn es bindet direkt im Peptidyl-Transferase-Zentrum, so dass tRNA-Moleküle, die die Aminosäuren anliefern, nicht produktiv binden können.

Von besonderer Bedeutung ist aber eine andere Änderung der rRNA Struktur, die in erster Linie von Dalfopristin verursacht wird. Eine rRNA Base (U2585 - E. coli) wird unter der Wirkung der Antibiotika um 180 Grad geklappt. Es ist gerade diese Base, die für die Aktivität des Ribosoms in der Bildung der Peptidkette von herausragender Bedeutung ist. Durch die induzierte Änderung, kann die Base nicht mehr aktiv am Geschehen Teil nehmen, und hinterlässt ein inaktives Ribosom. Die Inaktivierung des Ribosoms ist sogar dann noch von Dauer, wenn das Streptogramin A schon nicht mehr gebunden ist.

Oben: Durch Dalfopristin (Streptogramin A) induzierte Änderung der Konformation einer rRNA-Base, welche für die Bildung der Peptidkette und damit der Funktion des Ribosomes von herausragender Bedeutung ist. Links: Die Orientierung in der nativen Struktur. Rechts: Durch Dalfopristin induzierte Orientierung. Diese ist stabilisiert durch Wasserstoffbrückenbindungen (weiße Linien) zu zwei weiteren rRNA-Basen (Nummerierung nach E. coli).


Die Ergebnisse geben also einen guten Einblick in die spezifische Wirkungsweise der Streptogramin Antibiotika, und können sicher dabei helfen, dringend benötigte neue Antibiotika zu entwickeln, oder zumindest die bereits vorhandenen in ihrer Wirkung gegen resistente Erreger zu verbessern.

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