Antibiotika, das Resistenzproblem

Resistenzen verbreiten

Wie bereits erwähnt sind Antibiotika-Resistenzen ebenso natürlichen Ursprungs wie die meisten der Antibiotika selbst, und nicht unbedingt auf den Antibiotika produzierenden Organismus beschränkt: Bakterien besitzen die Möglichkeit Resistenz-Gene untereinander auszutauschen (siehe Abbildung).

Im wesentlichen gibt es drei verschiedene Möglichkeiten für den Transfer von genetischer Information zwischen verschiedenen Organismen:


Übertragung:

Bakterien können zwischen Tier und Mensch übertragen werden. Die bei Nutztieren isolierten, antibiotikaresistenten Bakterien gleichen bisweilen denjenigen, die in der Humanmedizin ein großes Problem darstellen.

Der Transfer genetischer Information ist kein so seltenes Ereignis, wie man vielleicht vermuten würde. So gehen Schätzungen davon aus, dass etwa 20% der Gene von E.coli dem Austausch genetischer Information mit anderen Organismen entstammen.

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Resistenzen Überwinden

Es gibt verschiedene Ansätze Antibiotika-Resistenzen zu überwinden. Der offensichtlichste und einfachste Weg sind Kombi-Präparate. Manche Leute wollen nicht wahrhaben, dass dies ein erstaunlich verbreitete Methode ist. Inzwischen gibt es aber eine Unzahl wissenschaftlicher Untersuchungen zu diesem Thema. Beliebt sind insbesondere Kombinationen von Zellwand-Antibiotika mit Ribosome-Antibiotika, da die Zellwand-Antibiotika gleichzeitig die Permeabilität erhöhen.

Man kombiniert zwei oder mehrere verschiedene Antibiotika, die natürlich verschiedene Angriffsziele oder Bindungsstellen aufweisen müssen. Der Erfolg dieser Methode basiert auf einer simplen Rechnung: die Wahrscheinlichkeit, dass ein Organismus durch zufällige Mutationen gegen zwei Antibiotika simultan resistent wird, ist sehr viel geringer, wenn dies zwei oder mehrere Mutationen erfordert. Natürlich ist es nur eine Frage der Zeit und der Verbreitung der Kombi-Präparate, bis dieser Methode mehrfach resistente Erreger entspringen. So sind Stämme des Mycobacterium tuberculosum, die gegen eine Vielzahl verschiedener Präparate resistent reagieren, inzwischen weit verbreitet, aller Wahrscheinlichkeit zum Trotz.

Eine sehr viel intelligentere Methode ist sicherlich die Deaktivierung der Resistenz-Mechanismen. Tetracycline, das die Bindungsstelle der A-site tRNA blockiert, wird häufig durch Efflux-Pumpen aus der resistenten Zelle transportiert, bevor die Antibiotika ihre Wirkung entfalten können, ein ziemlich komplexer Mechanismus. So gibt es Methicillin-resistente Staphylococcus aureaus Stämme, die das Tet(K) Efflux Protein besitzen, und somit ebenfalls gegen Tetracycline resistent sind. Die Verwendung von Reserpine, einem Inhibitor von Efflux-Pumpen, deaktiviert die Efflux Proteine in hinreichendem Maße, so dass die Erreger wieder gegen Tetracycline empfindlich werden. Menschliche Zellen habe wieder einen natürlichen Schutz gegen die Wirkung von Tetracycline: ihre Zellmembran hindert die Antibiotika am Eindringen in die Zelle. Penicillin, um ein weiteres Beispiel zu nennen, kann durch Penicillinasen deaktiviert werden. Diese Penicillinasen können unter anderem mit Sulbactam, Clavulanate, oder Tazobactam blockiert werden. Diese Inhibitoren binden in einer ähnlichen Weise wie Penicillin an die Penicillinase, bleiben aber an dem Enzym gebunden, dass daher nicht mehr in der Lage ist, das Penicillin zu deaktivieren. Der Resistenz-Mechanismus ist beseitigt.

Andere potentielle Angriffspunkte sind die Methyltransferasen. Im Falle der Makrolide methylieren die Methyltransferasen A2058, was zu den erwähnten MLSB resistenten Mikroorganismen führt. Gelingt es diese Methyltransferasen mit einem Inhibitor zu blockieren, so kann man simultan mehrere Resistenzen eliminieren und das Anwendungsspektrum aller drei Antibiotika-Klassen zumindest partiell restaurieren.

Eine andere Alternative ist die Modifikation bereits bekannter Antibiotika. So sind die Ketolide und Azalide Derivate des Erythromycin mit einem deutlich verbesserten Anwendungs-Spektrum, auch gegen Makrolid-resistente Organismen. Dieser Weg profitiert erheblich von strukturellen Informationen über die Wechselwirkung von Antibiotika mit dem Ribosom, die das Spektrum möglicher Modifikationen weit einschränken, und bedingt Vorhersagen über die zu erwartende Affinität und Selektivität erlauben.

Sicherlich am aufwändigsten, aber gleichzeitig am wenigsten betroffen von bereits existierenden Resistenzen, ist die Entwicklung neuer Wirkstoff-Klassen. Auch hier sind die Struktur-Informationen wichtig: Ligand-Bibliotheken lassen sich anhand ihrer Verträglichkeit mit den Ribosomenstrukturen durchsuchen, so dass man eine verhältnismäßig überschaubare Zahl potentieller Wirkstoffe erhält. Dies wurde vor kurzem anhand der Struktur der 30S ribosomalen Untereinheit demonstriert: Alle sieben Wirkstoffen, die anhand der Kristallstruktur aus einer Ligand-Bibliothek selektiert und synthetisiert wurden, zeigten gute antimikrobielle Wirkung.

Je präziser die Kristallstruktur bestimmt wurde, desto grösser ist die Zahl potentieller Liganden, die als Wirkstoff ausgeschlossen werden können.
Um Wirkstoffe de novo auschliesslich anhand der Ribosomenstruktur zu entwerfen, also dem structure based drug design, sind die verfügbaren Modelle aber - noch - nicht von hinreichender Qualität.

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Schöne !? Aussichten ....

Die Zahl neuer Wirkstoffklassen von Antibiotika, die in den vergangenen Jahrzeiten entwickelt und bis zur therapeutischen Anwendung gelangt sind, ausserordentlich klein: als Linezolid (Zyvox) im Jahre 2000 zugelassen wurde, war es das erste wirklich neue Antibiotikum, das seit 35 Jahren den pharmazeutischen Markt erreichte.

Der Produzent, Pharmacia, war überzeugt, dass Resistenzen gegen Linezolid höchstens sporadisch auftauchen würden, aber es dauerte nur wenige Monate bis Patienten mit S. aureus oder Enterococci Infektionen gemeldet wurden, die nicht auf Linezolid ansprachen.

Ein weiteres Beispiel ist Evernimicin aus der Gruppe der Oligosaccharid-Antibiotika. Ein verwandtes Präparat, Avilamycin, wurde über Jahre hinweg in der Veterinärmedizin verwendet, so dass mittlerweile verschiedene Avilamycin-resistente Bakterienstämme die einheimische Fauna besiedeln. Aufgrund der Verwandtschaft der Bindungsstellen von Avilamycin und Everminicin, beide binden an dieselbe Region der 50S Untereinheit, sind die Avilmycin resistenten Erreger zumindest partiell auch gegen Evernimicin resistent. Da wohl zu befürchten war, dass die hohen Entwicklungskosten sich kaum amortisieren würden, wurde Evernimicin also aus dem Schatzkästchen der pharmazeutischen Industrie verbannt. Das Beispiel, nur eines von vielen, zeigt deutlich, dass die einfachste und günstigste Methode zur Bekämpfung von Resistenzen in der drastischen Reduzierung der nicht-therapeutischen Verwendung der Antibiotika liegt.

Studien aus Dänemark belegen dies eindrucksvoll: nach dem Verbot von Antibiotika als Futterzusatz im Jahre 1995, ist die Zahl Antibiotika-resistenter Erreger dramatisch zurückgegangen.

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